Produktová konzultácia
Vaša emailová adresa nebude zverejnená. Povinné polia sú označené *
A pozastavenie je kvapalná dávková forma, v ktorej sú častice tuhého liečiva skôr dispergované ako rozpustené v kvapalnom vehikule. Pretože aktívna zložka zostáva ako samostatné častice namiesto toho, aby vytvorila skutočný roztok, suspenziu je potrebné pred použitím vždy pretrepať, aby sa liek rovnomerne distribuoval v kvapaline. Táto jediná vlastnosť oddeľuje suspenzie od sirupov, roztokov a elixírov a vysvetľuje takmer každé pravidlo formulácie, ktoré nasleduje: kontrola veľkosti častíc, úprava viskozity, flokulačné správanie a dnes už dobre známy pokyn vytlačený na etikete „pred použitím dobre pretrepte“.
Suspenzie existujú, pretože nie každá aktívna zložka je dostatočne rozpustná, dostatočne stabilná alebo dostatočne chutná na to, aby bola dodávaná ako číry roztok. Mnohé antibiotiká, antacidá a pediatrické formulácie sa spoliehajú na suspenznú technológiu špecificky, pretože liek by sa degradoval, chutil nepríjemne alebo by sa jednoducho odmietol rozpustiť v koncentrácii, ktorú klinická dávka vyžaduje. Formulátori volia suspenziu, keď je prekážkou rozpustnosť, nie dodatočný nápad.
Štyri komponenty vo vnútri každého zavesenia
Každá farmaceutická alebo nutraceutická suspenzia sa skladá zo štyroch funkčných vrstiev, ktoré spolupracujú. Odstránenie ktoréhokoľvek z nich buď spôsobí spekanie častíc na dne fľaše, alebo spôsobí, že produkt bude na polici nestabilný.
Dispergovaná fáza
Samotné nerozpustné častice liečiva sú zvyčajne mleté na definovaný rozsah veľkosti častíc, často medzi 1 a 50 mikrónov, takže sa neusadzujú príliš rýchlo ani neupchávajú dávkovaciu striekačku.
Kontinuálna fáza
Kvapalné vehikulum, zvyčajne čistená voda, niekedy kombinované s glycerínom alebo propylénglykolom na úpravu viskozity a spomalenie sedimentácie.
Suspendujúci agent
Zahusťovadlo, ako je xantánová guma, mikrokryštalická celulóza alebo karboxymetylcelulóza, ktoré zvyšuje viskozitu dostatočne na to, aby udržalo častice na hladine dlhšie, bez toho, aby bola kvapalina príliš hustá na nalievanie.
Zmáčadlá a stabilizačné činidlá
Povrchovo aktívne látky, ktoré pokrývajú hydrofóbne častice, takže tekuté vehikulum ich môže skutočne obklopiť, čím zabraňujú zhlukovaniu a podporujú rovnomernú redisperziu pri trepaní.
Suspenzia verzus riešenie verzus emulzia: kde na rozdieloch skutočne záleží
Tieto tri tekuté dávkové formy sa neustále zamieňajú, ale rozdiel je štrukturálny, nie kozmetický. Roztok má liečivo úplne rozpustené na molekulárnej úrovni, takže sa nikdy neoddelí a nikdy nie je potrebné pretrepávať. Emulzia disperguje jednu kvapalinu vo vnútri inej nemiešateľnej kvapaliny, ako sú kvapôčky oleja suspendované vo vode, stabilizované emulgátorom. Suspenzia disperguje pevné častice vo vnútri kvapaliny, a pretože pevné látky sú ťažšie a menej pohyblivé ako kvapky, sedimentácia je definujúcou výzvou, ktorá je jedinečná pre túto kategóriu.
| Nehnuteľnosť | Riešenie | Pozastavenie | Emulzia |
|---|---|---|---|
| Drogový stav | Úplne rozpustený | Rozptýlené pevné častice | Rozptýlené kvapôčky kvapaliny |
| Vzhľad | Jasné | Zamračené, nepriehľadné | Mliečna, nepriehľadná |
| Pred použitím pretrepte | Nevyžaduje sa | Vždy požadované | Zvyčajne sa vyžaduje |
| Typický prípad použitia | Sirupy, IV tekutiny | Antacidá, antibiotiká | Lokálne pleťové vody, krémy |
| Hlavné riziko stability | Chemická degradácia | Sedimentácia, spekanie | Oddelenie fáz, krémovanie |
Hlavné kategórie farmaceutických suspenzií
Nie všetky pozastavenia slúžia na rovnaký účel. Formulátori ich klasifikujú podľa spôsobu podávania a podľa toho, ako sa častice správajú po dispergovaní, a každá kategória má svoje vlastné výrobné požiadavky.
Cestou podania
- Perorálne suspenzie — najbežnejšia forma, ktorá sa vo veľkej miere používa v pediatrickej a geriatrickej medicíne, pretože sa vyhýba potrebe prehltnúť tabletu.
- Lokálne suspenzie — aplikované na pokožku, často formulácie kalamínového typu, kde častice vytvárajú ochranný, vysušujúci film.
- Oftalmologické suspenzie — sterilné formulácie s jemnými časticami pre oči, kde veľkosť častíc musí zostať pod približne 25 mikrónov, aby sa predišlo zrnitosti a podráždeniu rohovky.
- Injekčné suspenzie — sterilné depotné formulácie, ako sú niektoré dlhodobo pôsobiace antipsychotiká, určené na pomalé uvoľňovanie zo svalového tkaniva.
Podľa správania častíc
- Deflokulované suspenzie — častice sa navzájom odpudzujú a usadzujú sa jednotlivo, čím vzniká hustý, ťažko redispergovateľný sediment, ale číry supernatant.
- Flokulované suspenzie — častice tvoria voľné zhluky nazývané vločky, ktoré sa rýchlo usadzujú, ale ľahko sa redispergujú ľahkým pretrepaním, čo je preferované správanie väčšiny komerčných produktov.
Ako sa vyrába odpruženie, krok za krokom
Komerčná výroba suspenzií sa v celom odvetví riadi pomerne konzistentnou sekvenciou, či už ide o antacidum, sirup proti kašľu alebo veterinárne odčervovacie činidlo.
- Zníženie veľkosti častíc: aktívna zložka je mletá alebo mikronizovaná na cieľovú veľkosť častíc, pretože menšie, rovnomerné častice sa usadzujú pomalšie a v ústach sú menej zrnité.
- Zmáčanie: mletý prášok sa navlhčí roztokom povrchovo aktívnej látky, aby sa rozbili vzduchové kapsy priľnuté na povrchoch hydrofóbnych častíc.
- Rozptyl: zmáčané častice sa primiešavajú do objemu kontinuálnej fázy pri kontrolovanom strihu, zvyčajne pomocou mixéra s vysokým strihom alebo koloidného mlyna.
- Tvorba viskozity: suspenzné činidlo sa hydratuje a začlení, aby sa dosiahla cieľová viskozita, čím sa spomalí sedimentácia na prijateľnú rýchlosť.
- Ochutenie a konzervácia: pridávajú sa sladidlá, príchute a antimikrobiálne konzervačné látky, ktoré sú rozhodujúce pre ústne výrobky, ktoré sa budú otvárať opakovane v priebehu týždňov.
- Homogenizácia a kontrola kvality: vsádzka prejde homogenizérom, potom sa pred plnením testuje na pH, viskozitu, distribúciu veľkosti častíc a redispergovateľnosť.
- Plnenie a balenie: hotová suspenzia sa plní do fliaš, zvyčajne z hnedého skla alebo HDPE, s odmerkou, kvapkadlom alebo perorálnou striekačkou, ktorá je súčasťou balenia na presné dávkovanie.
Prečo sa usadzujú suspenzie a ako to formulátori spomaľujú
Nasleduje sedimentácia v suspenzii Stokesov zákon , ktorý uvádza, že rýchlosť usadzovania stúpa s veľkosťou častíc a rozdielom v hustote medzi časticami a nosičom a klesá so zvyšujúcou sa viskozitou nosiča. Tento jediný vzťah je dôvodom, prečo existuje takmer každá stabilizačná technika v suspenznej formulácii.
Znížte veľkosť častíc
Zníženie priemeru častíc na polovicu znižuje rýchlosť usadzovania približne na štvrtinu, pretože rýchlosť usadzovania sa rovná štvorcu polomeru častíc.
Zvýšte viskozitu vozidla
Pridanie suspenzných činidiel, ako je xantánová guma, zahusťuje kontinuálnu fázu a priamo spomaľuje rýchlosť prepadu častíc cez ňu.
Porovnajte hustotu častíc a vehikula
Zúženie hustoty medzi pevnou látkou a kvapalinou v prvom rade znižuje hnaciu silu sedimentácie.
Podporujte kontrolovanú flokuláciu
Voľne viazané vločky sa usadia skôr ako ľahké, nadýchané zhluky než ako tvrdý koláč, takže jemným potrasením sa dávka úplne rozptýli.
Dobre formulovaná suspenzia sa posudzuje menej podľa toho, či sa vôbec usadzuje, pretože prakticky všetky suspenzie sa nakoniec usadzujú, a skôr podľa toho, ako ľahko sa sediment redistribuuje s minimálnym trepaním. Prípravok, ktorý vyžaduje intenzívne pretrepávanie po dobu viac ako tridsať sekúnd na dosiahnutie rovnomerného dávkovania, sa všeobecne považuje za problém s redispergovateľnosťou, ktorý stojí za prepracovanie.
Presnosť dávkovania: Prečo technika pretrepávania skutočne mení dávku
Pretože aktívna zložka nie je rovnomerne rozpustená, presnosť dávkovania v suspenzii úplne závisí od rovnomernej distribúcie častíc v okamihu merania. Štúdie na pediatrických perorálnych suspenziách opakovane ukázali, že nedostatočné pretrepávanie alebo odmeranie z usadenej fľaštičky môže spôsobiť výrazné poddávkovanie od prvých niekoľkých naliatych dávok a predávkovanie smerom ku koncu fľaštičky, pretože častice, ktoré sa usadili a znovu zhutnili pri dne, nesú neúmerný podiel účinnej látky.
To je presne dôvod, prečo označenie suspenzie prikazuje pacientom pretrepávať fľašu po určitú dobu, často 10 až 20 sekúnd, a prečo sú teraz perorálne dávkovacie striekačky silne preferované pred domácimi lyžičkami, ktorých objem sa líši až o 20 percent v závislosti od použitej lyžice.
Ako sa technológia kapsúl spája s prípravou suspenzie
Suspenzie a kapsuly riešia prekrývajúce sa problémy pri dodávaní liečiva a tieto dve technológie sa často prelínajú počas vývoja formulácie. A prírodná prázdna kapsula , typicky vyrobený zo želatíny alebo hydroxypropylmetylcelulózy získanej z rastlín, je obal, do ktorého výrobca naplní odmeranú dávku prášku, granúl alebo dokonca zahustenú polotuhú suspenznú matricu. Keď je aktívna zložka zle rozpustná alebo má nepríjemnú chuť, presne tie situácie, ktoré často tlačia formulátora ku kvapalnej suspenzii, naplnenie tej istej zložky do prirodzenej prázdnej kapsuly ponúka alternatívnu cestu, ktorá sa úplne vyhýba kvapalnej fáze.
Voľba medzi suspenziou a produktom na báze kapsúl zvyčajne závisí od populácie pacientov a praktickej potreby dávkovania. Kvapalné suspenzie zostávajú štandardom pre dojčatá, malé deti a pacientov, ktorí nemôžu prehĺtať pevné látky, zatiaľ čo prirodzené prázdne kapsuly sú uprednostňované, keď výrobca požaduje skladovateľnú, ľahko prenosnú jednotkovú dávku bez konzervačnej záťaže, ktorú tekutá formulácia vyžaduje na zabránenie rastu mikróbov po otvorení.
Kde sa tieto dve technológie v praxi prekrývajú
- Oba formáty sú postavené na rovnakej základnej výzve: dodanie nerozpustnej alebo zle rozpustnej aktívnej zložky vo forme, ktorú telo dokáže spoľahlivo absorbovať.
- Prirodzená prázdna kapsula môže byť naplnená vopred zahustenou suspenznou pastou, niekedy nazývanou "tixotropná náplň", čo dáva výrobcom hybridný formát, ktorý kombinuje pohodlie kapsuly s disperziou častíc v štýle suspenzie.
- Obidve vyžadujú starostlivú kontrolu veľkosti častíc počas výroby, pretože nadmerne veľké častice spôsobujú zrnitosť v suspenzii a nekonzistentnú hmotnosť náplne v kapsule.
- Protokoly testovania stability pre oba formáty sledujú podobné parametre: obsah vlhkosti, rýchlosť rozpúšťania a fyzický vzhľad počas skladovateľnosti produktu.
Často kladené otázky o pozastavení
Prečo musím suspenziu pred užitím pretrepať?
Pretože účinná látka existuje ako pevné častice, ktoré sa časom usadia na dne fľaše. Pretrepávaním sa tieto častice rovnomerne rozložia v tekutine tak, aby každá naliata dávka obsahovala správne a konzistentné množstvo aktívnej zložky.
Čo sa stane, ak suspenzia nie je správne pretrepaná?
Dávky odobraté z nepretrepanej alebo nedostatočne pretrepanej fľaše môžu byť výrazne poddávkované alebo predávkované, pretože koncentrácia aktívnych častíc sa mení podľa hĺbky v usadenej suspenzii, pričom najvyššia koncentrácia je typicky pri dne.
Je suspenzia rovnaká ako sirup?
Nie. Sirup je roztok, v ktorom sú liečivo a cukor úplne rozpustené a kvapalina zostáva číra, zatiaľ čo suspenzia je zakalená, pretože liečivo zostáva ako nerozpustené častice rozptýlené v kvapaline.
Prečo sú suspenzie také bežné v detskej medicíne?
Mnohé lieky používané v pediatrii sú zle rozpustné alebo po rozpustení chutia horko, takže suspendovanie častíc v ochutenom tekutom vehikule umožňuje presné, prehltnuteľné dávkovanie bez toho, aby dieťa muselo užiť tabletu alebo kapsulu.
Je možné namiesto toho zo suspenzie urobiť kapsulu?
V niektorých prípadoch áno. Zle rozpustná aktívna zložka môže byť naplnená do prírodnej prázdnej kapsuly ako prášok, granula alebo zahustená pasta, a nie dispergovaná v kvapaline, čo je jeden z dôvodov, prečo tímy na formulovanie kapsúl a suspenzií často zdieľajú prekrývajúcu sa vývojovú prácu.
Ako dlho zostáva suspenzia stabilná po otvorení?
To sa líši v závislosti od produktu a konzervačného systému, ale väčšina rekonštituovaných perorálnych suspenzií, ako sú antibiotické suspenzie zmiešané z prášku v lekárni, sú stabilné približne 10 až 14 dní v chladničke alebo pri izbovej teplote, v závislosti od údajov o stabilite konkrétneho prípravku.
Prečo suspenzia vyzerá zakalená, zatiaľ čo roztok vyzerá číry?
Zákal pochádza z rozptylu svetla z rozptýlených pevných častíc. Skutočný roztok nemá žiadne častice dostatočne veľké na to, aby rozptýlili viditeľné svetlo, takže zostáva opticky číry bez ohľadu na to, ako je koncentrovaný.
